Образование получил в Московской славяно-греко-латинской академии и в Московском университете. С 1758 г. по 1765 гг. С.Г. Зыбелин находился за границей для дальнейшего усовершенствования в медицине, в 1764 году в Лейдене защитил докторскую диссертацию. В 1765 г. С. Г. Зыбелин возвратился в Москву, где был назначен сначала экстраординарным, а затем ординарным профессором кафедры теоретической медицины. Его профессорская деятельность продолжалась в течение 36-ти лет до самой смерти. За эти годы С.Г. Зыбелин читал студентам теоретическую медицину, начиная с физиологии и патологии и кончая общей терапией, а к концу жизни — практическую медицину, анатомию, хирургию и химию. С 1768 он впервые в Московском университете начал читать лекции на русском, а не на латинском языке. Действительный член Российской Академии наук с 1784 года.

Зыбелин Семен Герасимович положил начало учению о профилактике болезней, указал в 1777 г. на важность телосложения в развитии и течении заболеваний. Большое значение он придавал вопросам гигиены быта, широко пропагандировал применение естественных факторов природы для закаливания и лечения организма. Наиболее полное отражение взглядов С.Г. Зыбелина содержится в его актовых речах «Словах», произнесённых в Московском университете. В этих «Словах» говорится о применении науки к жизни, к нуждам и потребностям человека. Он развивал идеи об охране здоровья народа, о борьбе с эпидемиями и детской смертностью в стране. Считал необходимым изучение влияния окружающей среды на организм человека. Возникновение некоторых болезней и преждевременную смерть людей он связывал с различными причинами, в том числе с социальными факторами – голодом, «налогами», «утеснениями».

Умер Семен Герасимович Зыбелин 26 апреля 1802 г.